Sekundárna osteoporóza hormonálne podmienená
Diagnostika a liečba osteoporózy sa stala neodmysliteľnou súčasťou dnešnej medicíny, s týmto pojmom sa stretávame nielen v odborných sférach, ale aj v médiách. O tomto ochorení sa hovorí ako o ďalšej civilizačnej chorobe, ktorou bude trpieť čím ďalej tým viac ľudí staršieho veku.
Menej sa už hovorí o tom, že pod pojmom „osteoporóza“ sa myslí v horeuvedenej súvislosti len jedna podskupina z celej škály etiologických jednotiek osteoporózy a to tzv. postmenopauzálna (fyziologickým úbytkom estrogénov spôsobená) osteoporóza.
Etiológia vzniku úbytku kostnej hmoty je však oveľa rozmanitejšia a široká škála etiologických agens nám ponúka širokú paletu sekundárnej osteoporózy. Nemálo dôležitými faktormi, ktoré sa podieľajú na vzniku osteoporózy sú hormóny - vlastne aj tzv. postmenopauzálna osteoporóza je spôsobená hormonálnym deficitom – mám na mysli ďalší rad endokrinologických ochorení, ktoré môžu spôsobiť úbytok kostnej hmoty a zmenu kvality kosti. Je potrebné myslieť aj na možnosť práve takejto sekundárnej, hormonálne podmienenej osteoporózy, lebo liečba je predsa len odlišná od terapie „bežnej“ postmenopauzálnej osteoporózy.
Z hľadiska osteoporózy majú klinický význam hormóny štítnej žlazy, parathormón a kortikoidy (v nadbytku), inzulín a pohlavné hormóny (nedostatok), menší význam majú rastový hormón (resp. IGF1) a prolaktín.
Hypertyreóza. Nadbytok hormónov štítnej žľazy má vplyv na zvýšenie aktivity osteoklastov, zvýšenie osteorezorbcie, skrátenie remodelačného cyklu takmer o tretinu. Okrem toho znižuje črevnú rezorbciu vápnika, naopak zvyšuje jeho rezorbciu z kosti – z toho vyplýva celková negatívna kalciová bilancia organizmu. Konečným efektom pôsobenia tyreoideálnych hormónov je znižovanie kostnej hmoty, resp. zníženie kostnej denzity čím vzniká vyššie riziko vzniku osteoporózy. Treba zdôrazniť, že strata kostnej hmoty je výraznejšia v kortikalis, takže zmeny denzity zachytíme skorej pri meraní oblasti predlaktia, resp. krčka femuru, než denzitometrickým meraním oblasti lumbálnej chrbtice.
Okrem anamnestických údajov a klinického vyšetrenie nám dajú správnu odpoveď na možnosť prebiehajúcej hypertyreózy vyšetrenia TSH (potlačené), fT4 resp. fT3 (zvýšené), ako aj sonografické vyšetrenie oblasti krku (hypervaskularizovaná struma so známkami autoimúnneho postihnutia, alebo uzlová struma) . Klasické hypertyreózy (či už M. Basedowi, alebo z dôvodu toxického adenómu resp. multinodóznej toxickej strumy) sa väčšinou klinicky prejavia, preto správnym prístupom a hlavne myslením na toto ochorenie je možná správna diagnostika sekundárneho pôvodu osteoporózy. V zmysle možnej redukcie kostnej denzity až do pásma osteoporózy zatiaľ nie je úplne doriešená otázka subklinickej hypertyreózy. Táto je známa ako klinicky nevýrazná, vyznačujúca sa laboratórne potlačeným TSH (pod 0,5 mU/l) anormálnym (event. hranične vyššími) hladinami fT4. Najčastejšie sa so subklinickou hypertyreózou stretávame pri substitučno-supresnej liečbe po operácii karcinómu štítnej žľazy, ale aj pri blokačnej liečbe strumy, či nepresne stanovenej (zvýšenej) dávke liečby bežnej hypotyreozy.
Z hľadiska prevencie a liečby osteoporózy je potrebné rýchle dosiahnutie euthyreózy - skľudnenie tyreotoxickej aktivity tyreostatickou liečbou s následným definitívnym doriešením (strumektómiou). Podľa závažnosti kostného úbytku indikujeme špecifickú liečbu.
Hypotyreóza. Vlastné ochorenie nevedie k úbytku kostnej hmoty, u pacientov s adekvátnou substitúciou nie je zvýšené riziko osteoporózy.
Hyperkortizolizmus (Cushingov syndrom). Nadbytok glukokortikoidov stimuluje aktivitu osteoklastov, má katabolický vplyv na kostnú matrix , je známy tlmivý vplyv na maturáciu a funkciu osteoblastov (pokles koncentrácie osteokalcínu). Znížením rezorbcie kalcia v GITe, zníženou renálnou reabsorbciou kalcia a znížením tvorby aktívnych metabolitov vitamínu D stúpa produkcia PTH (sekundárna hyperparatyreoza). Okrem uvedeného glukokortikoidy negatívne ovplyvňujú sekréciu rastového hormónu, IGF1, androgénov aj estrogénov, čo prispieva k zvýšenej kostnej rezorbcii. Ako u hypertyreózy aj hyperkortizolizmus je výraznejšie pôsobenie na kortikálnu kosť (cca 4x vyššie než na trabekulárnu kosť), najrýchlejší úbytok kostnej hmoty je v priebehu prvých mesiacov ochorenia (liečby kortikoidmi)
Aj keď najčastejšou príčinou hyperkortizolizmu je exogénny (farmakoterapia), je nutné myslieť aj na endogénnu príčinu - Cushingov syndróm, resp. Cushingovu chorobu. K správnej diagnóze nás vedie anamnéza (najmä vylúčenie možnosti užívania kortikoidov a tým i atrogénne navodenie hyperkortizolizmu), fyzikálne vyšetrenie a konečne laboratórne vyšetrenie kortizolového statusu (diurnálny profil plazmatického kortizolu, volný močový kortizol, plazmatické ACTH) a často aj nález patológie v oblasti hypofýzy alebo nadobličiek. Incidencia fraktúr endogénneho hyperkortizolizmu sa odhaduje na 20 – 25 %.
Farmakologické navodenie hyperkortizolizmu je považované za najčastejšiu príčinu sekundárnej osteoporózy. Liečba glukokortikoidmi nielenže sama vedie k úbytku kostnej hmoty, ale aj indikácia k tejto liečbe je u ochorení, ktoré sami osebe môžu spôsobiť osterporózu. Za „kritickú“ dávku sa považuje viac ako 7,5 mg Prednisonu denne (alebo jeho ekvivalent), niektorí však hranicu „bezpečnosti“ znižujú až na 5 mg Prednisonu denne. V literatúre sa udáva, že až tretina kortikoidmi liečených pacientov má fraktúru stavca a riziko fraktúry krčka femuru je až o polovicu vyššie než u ostatnej populácie. Incidencia fraktúr pri liečbe kortikoidmi sa pohybuje v rozmedzí 30 – 50 %. Dôležitým faktom je, že výskyt zlomenín je dvojnásobne vyšší, než odpovedá riziku fraktúr v zmysle poklesu kostnej denzity. Pozitívom je rýchly pokles rizika fraktúr po ukončení liečby.
Z hľadiska zabráneniu rozvoja osteoporózy je potrebná rýchla diagnostika endogénneho hyperkortizolizmu s následným definitívnym (operačným) doriešením. Pri ozrejmení osteoporózy musíme zahájiť špecifickú antirezorbčnú liečbu. Pri iatrogennom hyperkortizolizme treba zvažovať nutnosť vysokej dávky kortikoidov, snažiť sa túto liečbu obmedziť na čo najnižšie ešte účinné dávky a čo najkratšiu dobu trvania. Zvažovať alternatívne liekové formy glukokortikoidov (lokálne). Pacient s dlhotrvajúcou liečbou kortikoidmi ma byť dispenzarizovaný aj osteológom, kontrolné denzitometrické vyšetrenie je možné realizovať aj častejšie než býva zvykom (polročné intervaly). Mimo špecifickej liečby neslobodno zabúdať na nutnosť podávania dostatočného množstva kalcia a vitamínu D, event. thiazidových diuretík (zvýšenie rezorbcie kalcia z GITu, zníženie odpadu kalcia v moči)
Hyperparatyreóza. Parathormón (PTH) je jedným zo základných osteotropných hormónov, spolu s kalcitonínom a aktívnymi metabolitmi vitamínu D sa podieľa na regulácii metabolizmu kalcia. Je len samozrejmosťou, že hyperparatyreóza musí jednoznačne ovplyvňovať kostnú remodeláciu. PTH stimuluje osteoblasty, tie stimulujú osteoklasty (cez IGF I, IL-6, ...) v ich diferenciácii a aktivite. V nadbytku PTH pôsobí na kosť katabolicky, a ako u iných hormonálne podmienených sekundárnych osteoporotický stavov aj hyperparatyreóza pôsobí najmä na kortikálnu kosť, dochádza aj k subperiostálnej rezorbcii. Najčastejšou formou je primárna hyperparatyreoza spôsobená adenómom alebo hyperpláziou príštitných teliesok. Diagnostika je takmer simplexná – konštelácia hyperkalciémie, hypofosfatémie s nálezom vysokého iPTH dáva jednoznačný záver v zmysle dokázanej primárnej hyperparatyreózy. Horšie je to už s lokalizáciou zdroja.
Nález osteoporózy s následným zahájením liečby bez vylúčenia hyperparatyreózy ako jej príčiny môže byť pre pacienta veľmi nebezpečné! Liečba osteoporózy okrem špecifickej antirezorbčnej liečby zahŕňa aj liečbu preparátmi kalcia a vitamínom D, takže zahájením liečby pri hyperkalciémii spôsobenej hyperparatyreozou pacientovi nepomáha, naopak môže skončiť i tragicky.
Liečba osteoporózy v prípade zistenej primárnej hyperparatyreozy je jednoznačná – odstránenie zdroja hypersekrécie PTH, to značí extirpácia adenómu (resp. hyperplázie) príštitného telieska. Prechodne možno zahájiť liečbu kalcitonínom, alebo bisfosfonátom k zmierneniu rezorbcie a tým zníženiu hyperkalciémie. Určite neslobodno podávať preparáty kalcia a vitamínu D !! Pooperačne naopak môže dôjsť k tzv. „hladu kostí“, kedy dochádza k hypokalciemii (útlm sekrécie PTH z ostatných zdravých príštitných teliesok) a vystupňovaniu osteoformácie – vtedy naopak suplementácia kalciom je žiadúca a potrebná.
Diabetes mellitus. Mechanizmus úbytku kostnej hmoty je multifaktoriálny.
U DM I. typu vzhľadom k deficitu inzulínu dochádza k zníženiu mineralizácie osteoidu, poklesu syntézy proteínov kostnej matrix (kolagén, vychytávanie aminokyselín), klesá syntéza kalcitonínu a tvorba aktívnych metabolitov vitamínu D. Osmotickou diurézou dochádza k hyperkalciúrii, znižuje sa rezorbcia kalcia črevom (steatorhoe) . Kombináciou uvedených faktorov dochádza k postupnej strate kostnej hmoty (negatívna kalciová bilancia, zvýšená osteorezorbcia)
U DM II. typu je úbytok kostnej hmoty nejednoznačný, nakoľko je častý hyperinzulinizmus a je známe, že inzulín pôsobí ako promotor osteogenézy a kalcifikácie kostnej matrix. Na vzniku osteoporózy sa v tomto prípade podieľajú skorej diabetické komplikácie – diabetická enteropatia, steatoza pečene, diabetická nefropatia, diabetická noha (imobilizácia), diabetická angiopatia (znížená nutrícia kosti)
Strata kostnej hmoty je manifestná po 2-3 rokoch trvania choroby. Kostná denzita priamo úmerne koreluje s úrovňou kompenzácie DM a rozvoju komplikácií. Prvým terapeutickým krokom pri náleze zníženej kostnej denzity by mala byť adekvátna korekcia glycidového metabolizmu, zabránenie rozvinutia diabetických komplikácií, event. ich správna liečba. Nevyhnutná je dostatočná saturácia organizmu kalciom a vitamínom D.
Hypogonadizmus ženský. U žien k hypogonadizmu dochádza fyziologicky menopauzou v období okolo 50 roku života. Keďže postmenopauzálna osteoporóza je neustále stredom pozornosti a tento jav v zmysle etiopatogenézy je všeobecne známy, nebudem sa bližšie týmto zaoberať. Potrebné je podotknúť fakt, že hypogonadizmus u žien býva aj z inej príčiny než fyziologickým nástupom menopauzy. Mnoho mladých, najmä astenických žien má poruchy menštruačného cyklu v zmysle oligomenoroe až amenoroe – často spôsobené aj nedostatkom estrogénov. Taktiež stavy po operáciách hypofýzy či ovárií spôsobia deficit estrogénov, takže je potrebná adekvátna substitučná liečba. Nielen ženám po menopauze ale aj u žien po vysadení hormonálnej substitučnej liečbe hrozí zvýšená rezorbcia kostnej hmoty.
Vývoj kostnej hmoty prebieha do cca 35 roku života, teda v horeuvedenom prvom prípade nemusí dôjsť k vybudovaniu dostatočne hodnotnej kostnej hmoty a preto je táto žena skôr ohrozená vznikom osteoporózy. Mladá, astenická, žena s dlhodobou poruchou alebo výpadkom menštruácie by mala byť taktiež bodom záujmu osteológov. Minimálne po ozrejmení zníženia kostnej denzity (denzitometricky) by mala byť poučená o životospráve, dostatočne saturovaná kalciom a vspolupráci s gynekológom má byť zvažovaná hormonálna liečba.
Hypogonadizmus mužský. Ako existuje menopauza u žien, je prítomná aj andropauza u mužov. U mužov však „prechod“ prichádza podstatne neskôr (okolo 70-75 roku života), takže sa zmena kostnej hustoty nestihne u muža prejaviť, nakoľko sa toho väčšinou nedožije. Inak to všetko môže byť v budúcnosti, keďže dochádza k starnutiu populácie a čoraz viac ľudí sa veku nad 75 rokov dožíva. Patofyziológia je zložitá, výsledok je jednoduchý. V bežnej mužskej populácii výskyt osteoporózy nie je až tak vzácny, ako sa pôvodne myslelo. Cez 50 % z nich má však pôvod sekundárny a preto je nevyhnutné pri náleze osteoporózy u muža pokračovať v diagnostickom procese – často náhodným nálezom je práve hypogonadizmus, ktorý môže mať viacero príčin. Diagnostika tkvie v stanovení voľného testosterónu (event. celkového testosterónu + SHBG) - samozrejme anamnéza a fyzikálne vyšetrenie môžu upozorniť na diagnózu ešte pred vlastným laboratórnym stanovením. (pozn.: keďže rizikovými faktormi osteoporózy sú aj etylizmus a nikotinizmus, je potrebné na toto myslieť najmä pri náleze redukcie kostej denzity do pásma osteopenie)
Liečba osteoporózy takto zachyteného hypogonadika je odstránenie príčiny úbytku kostnej hmoty, a teda substitučná liečba testosterónom. Samozrejmosťou je úprava životosprávy a dostatočná saturácia kalciom a vitamínom D (najlepšie fakmakologicky). Väčšinou nie je nutné zahájenie špecifickej antirezorbčnej liečby, resp. je vhodné sindikáciou tejto počkať až do nasledovného kontrolného vyšetrenia kostnej denzity a až pri nelepšení (zhoršení) stavu antirezorbčnú liečbu aplikovať.
Hyperprolaktinémia. Úbytok kostnej hmoty nie je spôsobený priamo zvýšenými hladinami prolaktínu, ale vlastne sekundárnym hypogonadizmom. Pri hyperprolaktinémii dochádza k inhibícii sekrécie GnRH a následne gonadotropínou (LH, FSH), čo má u žien za následok blokáciu ovulácie, následne oligomenoroe až amenoroe. U mužov inhibíciou 5 alfa reduktázy dochádza k zníženiu koncentrácie dihydrotestosteronu v periférnych tkanivách. Viaceré metabolické účinky hyperprolaktinémie sa podobajú účinkom rastového hormónu, sú však podstatne menej výrazné – patrí sem aj zvýšené vylučovanie kalcia. Diagnostika je možná kombináciou anamnestických údajov (poruchy MC), fyzikálneho vyšetrenia (galaktorea) a najmä laboratórnym vyšetrením s nálezom opakovane vysokých hladín prolaktínu. Príčin hyperprolaktinémie je mnoho a presahujú rámec článku, v konečnom dôsledku možno konštatovať, že normalizáciou (liečbou) hyperprolaktinémie dochádza k úprave sekundárneho hypogonadizmu a tým aj poruchy v zmysle úbytku kostnej hmoty. Pre liečbu prípade zistenej osteoporózy platí teda znovu to isté - odstránenie prvotnej príčiny
Hyposomatotropizmus. Nie je častou príčinou osteoporózy. Rastový hormón účinkuje na kosť viacerými mechanizmami - priamo i nepriamo prostredníctvom IGF1 stimuluje vznik a diferenciáciu osteoblastov a tým osteoformáciu (pôsobí najmä na kortikálnu kosť). Okrem toho dochádza k stimulácii syntézy vitamínu D3 a následne k zvýšeniu rezorbcie kalcia črevom. Pri deficite rastového hormónu sú tieto mechanizmy porušené, dochádza k nedostatočnej formácii kostnej hmoty a tým vzniká zvýšené riziko kostných zlomenín.
Najčastejšou príčinou hyposomatotropizmu v dospelom veku sú stavy po hypofyzektómii pre tumor – patria do kolekcie panhypopituarizmu. Sú však známe aj idiopatické formy izolovaného deficitu sekrécie rastového hormónu (familiarne).
Liečba, žiaľ, v súčasnosti u nás nie je špecificky možná, nakoľko indikácia rastového hormónu je obmedzená na detský vek. V prípade ozrejmenej osteoporózy teda postupujeme ako je bežne zaužívané – komplexnou antirezorbčnou liečbou.
Záverom je nutné zdôrazniť fakt, že v prípade riešenia endokrinného ochorenia (liečbou základného ochorenia) zároveň liečime aj sekundárne vzniknutú osteoporózu a veľakrát je diskutabilná nutnosť špecifickej antirezorbčnej liečby. Sú známe zlepšenia kostnej denzity nielen do pásma osteopénie, ale až do úplného normálu ak je odstránená základná príčina úbytku kostnej hmoty (napríklad po odstránení adenómu prištítneho telieska – hyperparatyreózy). Potrebné je zamerať sa na možnosť sekundárnej etiológie osteoporózy najmä u mladších vekových skupín, kde zníženie kostnej denzity nie je tzv. „fyziologické“ – tam veľakrát pri správnom postupe v zmysle diferenciálnej diagnostiky (a nielen hormonálnej) uspejeme.